2.1 Антигистаминные препараты

Антигистаминные препараты (АГП) - группа лекарственных средств, блокирующих рецепторы к гистамину-медиатору аллергических реакций медленного и быстрого типа.

Показаниями к применению АГП являются: аллергические заболевания (крапивница, отек Квинке, дерматозы, аллергический конъюнктивит и др.), паркинсонизм, морская и воздушная болезнь.

АГП представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через “соединительный” атом азота, углерода или кислорода.

Препараты первого поколения не обладали достаточной селективностью в отношении Н₁-гистаминовых рецепторов, что проявлялось в большом количестве побочных эффектов: седации, сонливости, местной анестезии, головокружении и т.д. Центральные эффекты этих препаратов были главным фактором, ограничивающим их применение при аллергических заболеваниях.

Создание неседативных антигистаминных препаратов стало возможным, когда в 1966 г. были открыты три подтипа гистаминовых рецепторов. Под термином “седация” понимают различные угнетающие эффекты на центральную нервную систему, включая ухудшение памяти, когнитивной и психомоторной функции, обработки информации. Влияние седации, вызванной антигистаминными средствами, на безопасное выполнение различных задач в повседневной жизни представляет не только научный интерес, но и является важным критерием при выборе препарата для амбулаторных больных с аллергией.

По степени седативной активности выделяют три группы или “поколения” антигистаминных средств:

· Н₁-антагонисты 1-го поколения, обладающие заметным седативным эффектом;

· Н₁-антагонисты 2-го поколения, не дающие седативного эффекта в рекомендуемой терапевтической дозе, однако при увеличении дозы, проявляющие седативный эффект;

· Н₁-антагонисты 3-го поколения, не вызывающие признаков седации и при превышении терапевтической дозы.

Н-антагонисты являются конкурентными блокаторами Н₁-рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических Н-антигистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов оказывают кратковременное действие, а значит, их необходимо принимать 3-4 раза в сутки. Антигистаминные препараты 2-го поколения связываются с Н-рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие этих препаратов.

Основные побочные эффекты АГП 1-го поколения:

- блокада рецепторов других медиаторов (например, М-холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко - расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);

- местно-анестезирующее действие;

- хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;

- анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;

- противорвотное действие;

- действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);

- повышение аппетита;

- расстройства со стороны пищеварения (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);

- тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).

Несмотря на указанные выше побочные эффекты, препараты этой группы еще находят свое применение в клинической практике. Это связано с накопленным большим опытом их использования, с наличием побочных эффектов, которые в определенной клинической ситуации могут оказаться желательными, а также с относительно низкой стоимостью по сравнению с препаратами последнего поколения.

Преимущества АГП 2-го поколения:

- очень высокая специфичность и высокое сродство к Н₁-рецепторам;

- быстрое начало действия;

- достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);

- отсутствие блокады других типов рецепторов;

- не проходят через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;

- отсутствие зависимости всасывания от приема пищи;

- отсутствие тахифилаксии.

Среди побочных действий АГП 2-го поколения наиболее опасно кардиотоксическое действие, в связи с чем ряд препаратов этой группы снят с производства. Действие на ЦНС препаратов этой группы чрезвычайно слабое. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к медикаменту.

Антигистаминные препараты 3-го поколения

Большинство Н₁-антагонистов оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови активных метаболитов. В этом отношении отличными от других являются препараты с низким уровнем метаболизма: акривастин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин, норастемизол. Метаболитом акривастина является аналог пропионовой кислоты, образующийся путем восстановления акриловой кислоты в боковой цепи молекулы акривастина. Цетиризин является фармакологически активным метаболитом гидроксизина, Н₁-гистаминоблокатора 1-го поколения.

Очевидным преимуществом Н₁-антагонистов 2-го и 3-го поколения является отсутствие феномена тахифилаксии, что дает возможность проводить длительные курсы лечения.

Разработка Н₁-антагонистов 3-го поколения направлена на достижение следующих желательных свойств у препаратов этой группы:

· отсутствие седативного эффекта

· отсутствие кардиотоксичности

· быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органы-мишени

· высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов

· отсутствие тахифилаксии

· отсутствие необходимости в изменении дозы у больных с нарушенной функцией печени и почек

· отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами

· противовоспалительная активность

· способность модифицировать активацию эпителиальных клеток.

Таким образом, на рынке лекарственных препаратов России сейчас находятся АГП разных поколений, разной степени эффективности и безопасности.